Dysregulation des Komplementsystems
Das Komplementsystem bildet einen zentralen Baustein der angeborenen Immunüberwachung und spielt eine Schlüsselrolle bei der Abwehr von Krankheitserregern und bei der zellulären Homöostase. Während einer Infektion sind Komplementproteine an Entzündungsreaktionen, an der Opsonisierung, Phagozytose und Zerstörung von Mikroorganismen sowie an der Aktivierung der adaptiven Immunantwort beteiligt.1
Die Komplementkaskade kann über drei verschiedene Wege aktiviert werden: den Lektin-, den klassischen und den alternativen Weg (Abbildung 6). Während der Lektin- und der klassische Weg durch die Erkennung von Zielstrukturen (u. a. Antigen-Antikörper-Komplexe, Mikroorganismen) induziert werden, ist der alternative Weg in gesunden Individuen ständig aktiv. Dadurch kann das Eindringen von Krankheitserregern dauerhaft überwacht werden, während körpereigene Zellen unter physiologischen Bedingungen gegen diese Aktivität geschützt sind. Bei Aktivierung führen alle drei Signalwege zur enzymatischen Spaltung von C3 in die Spaltprodukte C3a und C3b. C3b wiederum aktiviert das terminale Komplementsystem, indem es, zusammen mit anderen Komponenten, die C5-Konvertase bildet. Diese spaltet C5 in C5a und C5b. C5b rekrutiert die Komplementproteine C6-C9, diese bilden gemeinsam den Membranangriffskomplex (MAK), der zur Perforation der Oberfläche von Zielzellen führt.1
Bei 45–70 % der Patient:innen gilt als Ursache für aHUS eine genetische, oder eine durch Bildung von Autoantikörpern erworbene, Regulationsstörung im alternativen Weg des Komplementsystems.2-6 Der Organismus ist dadurch nicht mehr in der Lage die Komplementaktivierung effektiv zu kontrollieren.7
Mutationen, die zum Verlust der Funktion von komplementregulierenden Proteinen führen (Lossof- Function-Mutationen), wie z.B. in Komplementfaktor H (CFH), Membran Kofaktor Protein (MCP), Komplementfaktor I (CFI) und Thrombomodulin, deregulieren den alternativen Weg der Komplementaktivierung. Bei etwa 5-10 % der aHUS-Patient:innen können außerdem Autoantikörper gegen CFH gefunden werden, was ebenfalls zu einer verminderten Regulation des alternativen Wegs führt. Daneben können Gain-of-Function-Mutationen in der Komplementkomponente C3 und im Komplementfaktor B (CFB), die zu einer verstärkten Aktivität der entsprechenden Proteine führen, ursächlich für aHUS sein.1,6
Abbildung 6: Grafische Übersicht über das Komplementsystem und die Bedeutung der Dysregulation durch Mutationen bei aHUS-Patient:innen
Trigger von aHUS
Damit sich die genetische Prädisposition klinisch manifestiert, kann ein exogener Faktor – ein sogenannter Trigger – erforderlich sein, der die Komplementaktivität verstärkt (Abbildung 7).7 In Abhängigkeit der vorliegenden Mutation reicht eine unterschiedlich starke zusätzliche Komplementaktivierung aus, um aHUS zu demaskieren.13 Zu den Triggern des aHUS zählen unter anderem:13,14
- Schwangerschaft
- Maligne Hypertonie
- Infektionen
- Transplantation
- Metabolische Erkrankungen
- Impfungen
- Krebsleiden
aber auch einige Medikamente und andere Glomerulopathien.
Abbildung 7: Mutationen in komplementregulierenen Genen sind meist nicht ausreichend für die klinische Manifestation von aHUS. Häufig wird ein zusätzlicher Trigger benötigt, der zur Komplementaktivierung führt. Modifiziert nach Knoop M et al., 2018.
Trigger von aHUS
Durch die Intensivierung der Komplementaktivität und Schädigung des Endothels entsteht eine TMA, die die in Lerneinheit 1 beschriebenen Mikrozirkulationsstörungen, insbesondere in den Nieren, hervorruft.7,9 Im klinischen Verlauf können fortschreitende, schwerwiegende und lebensbedrohliche Organschäden und vorzeitige Todesfälle auftreten.5,6,9,15 aHUS-Patient:innen sind dabei einem lebenslangen (und schwer vorhersehbaren) Risiko für systemische Komplikationen von TMA-Manifestation ausgesetzt.2,6,16
Abkürzungen und Referenzen:
aHUS: atypisches Hämolytisch-Urämisches Syndrom; CFB: Komplementfaktor B; CFH: Komplementfaktor H; CFHR: complement factor H related; CFI: Komplementfaktor I; MAK: Membranangriffskomplex; MCP: Membran Kofaktor Protein; TMA: Thrombotische Mikroangiopathie
1 Merle NS et al. Complement System Part I - Molecular Mechanisms of Activation and Regulation. Front Immunol. 2015; 6:262.
2 Legendre CM et al. Terminal Complement Inhibitor Eculizumab in Atypical Hemolytic–Uremic Syndrome. N Engl J Med. 2013; 368:2169-2181.
3 Fakhouri F et al. Terminal Complement Inhibitor Eculizumab in Adult Patients With Atypical Hemolytic Uremic Syndrome: A Single-Arm, Open-Label Trial. Am J Kidney Dis. 2016; 68(1):84-93.
4 Greenbaum LA et al. Eculizumab is a safe and effective treatment in pediatric patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Kidney Int. 2016; 89(3):701-711.
5 Fremeaux-Bacchi V et al. Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. Clin J Am Soc Nephrol. 2013; 8(4):554-562.
6 Schaefer F et al. Clinical and genetic predictors of atypical hemolytic uremic snydrome phenotype and outcome. Kidney Int. 2018; 94(2):408-418.
7 Campistol JM et al. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: Diagnosis and treatment. A consensus document. Nefrologia. 2015; 35(5):421-447.
8 Loirat C et al. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2011; 6:60.
9 Noris M et al. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2009; 361(17):1676-1687.
10 Holers MV. The spectrum of complement alternative pathway-mediated diseases. Immunol Rev. 2008; 223:300–316.
11 Hirt-Minkowski P et al. Atypical hemolytic uremic syndrome: update on the complement system and what is new. Nephron Clin Pract. 2010; 114(4):c219–c235.
12 Noris M et al. Relative Role of Genetic Complement Abnormalities in Sporadic and Familial aHUS and Their Impact on Clinical Phenotype. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5(10):1844-1859.
13 Knoop M, et al. Humangenetik beim atypischen hämolytisch-urämischen Syndrom – Rolle in Diagnostik und Therapie. Internist. 2018; 59(8):799-804.
14 Riedl M. et al. Spectrum of Complement-Mediated Thrombotic Microangiopathies: Pathogenetic Insights Identifying Novel Treatment Approaches. Semin Thromb Hemost 2014; 40:444–464.
15 Caprioli J. et al., Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood. 2006; 108(4):1267-79.
16 Laurence J et al., Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): essential aspects of an accurate diagnosis. Clin Adv Hematol Oncol. 2016; 14 (Suppl 11)11:2-15.