Hintergrundwissen TMA
Die Pathologie der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) ist durch eine Schädigung des Endothels charakterisiert, die mit der Bildung von mikrovaskulären Thrombosen einhergeht.1 Zum klinischen Bild und den charakteristischen Laborparametern einer TMA zählen eine Thrombozytopenie, eine mikroangiopathische hämolytische Anämie und eine Endorganbeteiligung. Häufig sind dabei die Nieren oder das Nervensystem betroffen.2 Während das atypische Hämolytisch-Urämische Syndrom (aHUS) anderen TMAs wie der thrombotischen thrombozytopenischen Purpura (TTP) oder dem Shiga-Toxin-assoziierten (typischen) HUS (STEC-HUS) klinisch stark ähnelt, liegt hier ein anderer Pathomechanismus zu Grunde.3
Entstehung einer TMA bei aHUS
Bei aHUS bewirken hereditäre oder erworbene Defekte eine Prädisposition für eine unkontrollierte Komplementaktivierung.2 Bei etwa 45–70 % der Patient:innen können dabei Mutationen in Genen von Regulatoren der Komplementkaskade identifiziert werden.4-8 Häufig wird aHUS durch einen auslösenden Faktor (vergleiche Lerneinheit 3: Trigger), der die Komplementaktivität verstärkt, demaskiert.9 In etwa einem Drittel der aHUS-Fälle konnte in einer multizentrischen Studie kein komplementverstärkender Trigger identifiziert werden.10 Die chronische, übermäßige Aktivierung des Komplementsystems führt zu einer Schädigung des Endothels, wodurch Thrombozyten in Kontakt mit subendothelialen Komponenten (wie dem Von- Willebrand-Faktor) gelangen (Abbildung 1). Dies hat eine Plättchenaktivierung, Entzündungsreaktion und Thrombenbildung zur Folge.1,11 Die bei aHUS beobachtete Thrombozytopenie ist dabei das Ergebnis des übermäßigen Verbrauchs an Thrombozyten, während Erythrozyten beim Passieren der verengten Gefäße mechanisch geschädigt werden und Schistozyten nachweisbar sind.11,12 Von der Beeinträchtigung der Mikrozirkulation können mehrere Organe (u.a. die Nieren) betroffen sein und geschädigt werden.11
Entwicklung einer TMA
Prävalenz und Mortalität
aHUS ist eine sehr seltene Erkrankung mit einer Inzidenz von etwa 0,23 Fällen/1 Millionen Einwohner:innen/Jahr.7 Laut einer australischen Studie liegt die Prävalenz für erwachsene Patient:innen bei 2,4/1 Millionen Einwohner:innen ab 18 Jahren.13 Bei Kindern liegt die Prävalenz bei etwa 9,4/1 Millionen Einwohner:innen der altersgleichen Bevölkerungsgruppe.14
Bei Kindern kann aHUS schon in den ersten Lebensmonaten bzw. meist vor dem 2. Lebensjahr auftreten, Kinder und Jugendliche (< 16 Jahre) machen dabei einen Anteil von 42 % gegenüber 58 % Erwachsenen aus.7 Bei einem Erkrankungsalter < 18 Jahre sind beide Geschlechter nahezu gleichermaßen, im Erwachsenenalter jedoch Frauen öfter als Männer (2:1) betroffen.
Das terminale Nierenversagen-freie Überleben beträgt ein Jahr nach der Erstmanifestation 79 % bei pädiatrischen Patient:innen und 69 % bei erwachsenen Patient:innen. Bei 49 % der Erwachsenen und bei 27 % der betroffenen Kinder kommt es 5 Jahre nach der Diagnose zu terminalen Nierenversagen (Abbildung 2). Das Risiko, eine terminale Niereninsuffizienz zu entwickeln, ist vergleichbar bei Patient:innen mit oder ohne einer identifizierten Mutation in einem komplementregulierenden Gen.8
Abbildung 2: Terminales Nierenversagen-freies Überleben bei Erwachsenen und Kindern (Alter bei Erstvorstellung mit aHUS).
Referenzen:
aHUS: atypisches Hämolytisch-Urämisches Syndrom; DGKE: Diacylgylcerolkinase ε; STEC-HUS: Shiga-Toxinassoziiertes (typisches) HUS; TMA: thrombotische Mikroangiopathie; TTP: thrombotische thrombozytopenische Purpura;
1 Tsai HM. A mechanistic approach to the diagnosis and management of atypical hemolytic uremic syndrome. Transfus Med Rev. 2014; 28(4):187-197
2 Guthoff M et al. Klinik und Differenzialdiagnose der thrombotischen Mikroangiopathie. Med Klin Intensivmed Notfmed. 2018; 113(4):293-298.
3 Laurence J et al., Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): essential aspects of an accurate diagnosis. Clin Adv Hematol Oncol. 2016; 14 (Suppl 11)11:2-15.
4 Legendre CM et al. Terminal Complement Inhibitor Eculizumab in Atypical Hemolytic–Uremic Syndrome. N Engl J Med. 2013; 368:2169-2181.
5Fakhouri F et al. Terminal Complement Inhibitor Eculizumab in Adult Patients With Atypical Hemolytic Uremic Syndrome: A Single-Arm, Open-Label Trial. Am J Kidney Dis. 2016; 68(1):84-93.
6 Greenbaum LA et al. Eculizumab is a safe and effective treatment in pediatric patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Kidney Int. 2016; 89(3):701-711.
7 Fremeaux-Bacchi V et al. Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. Clin J Am Soc Nephrol. 2013; 8(4):554-562.
8 Schaefer F et al. Clinical and genetic predictors of atypical hemolytic uremic snydrome phenotype and outcome. Kidney Int. 2018; 94(2):408-418.
9 Campistol JM et al. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: Diagnosis and treatment. A consensus document. Nefrologia. 2015; 35(5):421-447.
10 Noris M et al. Relative Role of Genetic Complement Abnormalities in Sporadic and Familial aHUS and Their Impact on Clinical Phenotype. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5(10):1844-1859.
11 Noris M et al. STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation. Nat Rev Nephrol. 2012; 8(11):622-633.
12 Ruggenenti P et al. Thrombotic microangiopathy, hemolytic uremic syndrome, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Kidney Int. 2001; 60(3):831-846.
13 Mallett A et al. The prevalence and epidemiology of gegenetic renal disease amongst adults with chronic kidney disease in Australia. Orphanet J Rare Dis. 2014; 9:98
14 Ardissino G et al. Epidemiology of haemolytic uremic syndrome in children. Data from the North Italian HUS network. Eur J Pediatr. 2016; 175(4):465-73.